第五专题化学物质与生物分子的相互作用四、小分子化合物与DNA的相互作用•小分子与DNA的相互作用是以DNA为靶分子的各种物质生物效应的分子基础，其键合状态可能是导致癌变、突变及细胞死亡的重要环节；另一方面能够与DNA结合的小分子很多又是临床上广泛应用的抗癌药物，因此，小分子化合物对DNA的分子识别研究发展特别迅速。•虽然与DNA相互作用的小分子药物的数量非常之多，但其作用方式归纳起来大致可分为共价结合、非共价结合和剪切作用三种。第五专题化学物质与生物分子的相互作用(一)共价结合•早期使用的绝大多数抗癌药仅具有简单的使DNA烷基化的功能，如氮芥。它们对细胞的作用基本上没有选择性，所以临床使用有严重的毒副作用。•以后发展的是一些天然抗癌抗生素，它们的作用特点是首先与DNA形成非共价复合物，然后再与之共价结合c这些杂环化合物最初的作用是干扰DNA、RNA的合成来达到杀菌的目的，但很多这类化合物却也表现了明显的抗癌活性，而且具有选择性毒性。第五专题化学物质与生物分子的相互作用（1）丝裂霉素C•丝裂霉素C经酶的还原活化会引起结构中某些碳位甲醇组成的脱去，继而进行DNA的烷基化。第五专题化学物质与生物分子的相互作用4(2)氨茴霉素、茅屋霉素氨茴霉素、茅屋霉素首先迅速地非共价地结合在DNA的小沟区，再通过失水或醇与鸟嘌呤碱基上N-2形成共价键.第五专题化学物质与生物分子的相互作用（3）CC-1065•CC-1065是此类中较新的螺旋丙烷类抗生素，有较强的细胞毒作用，它首先序列特异性地作用在DNA小沟区。•由于它攻击腺嘌呤N-3位，脱嘌呤作用的发生会产生一个活性部位，序列分析表明CC-1065对DNA的AT富集区有选择性。第五专题化学物质与生物分子的相互作用(二)非共价结合大多数抗癌药物与DNA的作用都是非共价结合，包括：静电结合、沟区结合和嵌插结合三种方式。第五专题化学物质与生物分子的相互作用1，外部静电作用•核酸是一个高度带电的聚合电解质，它的阴离子磷酸根部分强烈地影响DNA的构象及其反应。许多环境因素，如离子强度、pH等能影响磷酸根的解离状态，使DNA的构象以不同的形式出现，如今人们发现的DNA构象存在形式（其中四种Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ型为右手螺旋，Ｚ型为左手螺旋）就是在不同的条件下获得的。•带有阳离子电荷的小分子化合物与DNA发生静电相互作用，可以改变DNA分子的构象，但一般很难作为药物使用，因为这种沿着螺旋外部静电相互作用多是非特异性的，如乙二胺、聚乙烯亚胺、十六烷基三甲基溴化...